全球今日報丨干貨！一文了解全國各省局上市后場地變更配套政策新動態

2022年10月14日，黑龍江省藥品監督管理局官網發布了《黑龍江省藥品上市后場地變更實施辦法》（試行）（黑藥監規〔2022〕9號）及其政策解讀。筆者匯總分析了截至2022年10月14日的國內各省市局已發布的上市后場地變更配套相關政策，便于各地制藥人，尤其是注冊人了解和應用，本文示例不能涵蓋所有變更情形，僅供參考。

(相關資料圖)

一、上市后場地變更相關政策

為方便制藥人，尤其是注冊人隨時方便查閱本省有關上市后場地變更管理政策，筆者匯總了截至2022年10月14日的配套政策清單，如有遺漏，歡迎大家補充。

二、上市后場地變更常見熱點問題

為提高上市后場地變更研究申報質量和效率，筆者梳理匯總了部分省局發布上市后場地變更審核中存在的典型熱點問題，供MAH申報參考，常見相關熱點問題如下：

熱點問題1：藥品生產場地變更的定義？藥品在同一個生產地址內由一個生產車間變更至另一車間，是否需要申報注冊事項變更？

問題解析：需要。根據國家藥監局2021年1月份發布施行的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等的規定，藥品生產場地變更指生產地址的改變或新增，或同一生產地址內的生產場地的新建、改建、擴建。目前藥品生產工藝信息表中藥品生產場地已經具體到車間和生產線，故藥品生產場地由一個生產車間變更（含增加）至另一車間，在同一車間內變更（含增加）生產線，車間（或生產線）的改建、擴建，均屬于變更藥品生產場地的注冊事項，需要進行相應的研究并申報。

熱點問題2：如何區別醫藥企業車間（或生產線）的改建和擴建

問題解析：醫藥企業車間（或生產線）的改建和擴建的術語一直是醫藥人士難以區分的，筆者檢索了各文獻，介紹《基本建設項目建設性質分類及代碼》關于這兩個概念的定義，便于大家理解。

1) 擴建：現有企業在廠內或其他地點，為擴大原有產品生產能力(或效益)或增加新的產品生產能力，而增建主要生產車間(工程)、獨立生產線或總廠之下分廠的項目，事業或行政單位在原單位增建業務用房，如學校增建教學用房，醫院增建門診部、病房，行政機關增建辦公樓等的項目。擴建規模超過原規模三倍以上者應列入新建項目。

2) 改建：現有企業、事業單位，對現有設施、工藝條件進行技術改造或更新的項目?，F有企業原有產品生產作業線由于各工序(車間)能力不平衡，為填平補齊充分發揮原有生產能力而增建或擴建一些附屬、輔助車間或非生產性工程，應作為改建項目。

熱點問題3：辦理"僅用于MAH變更"B證需要準備哪些材料？

問題解析：應按照國家藥監局關于實施新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事項的公告(2020年第47號)附件中"藥品上市許可持有人委托他人生產的情形"準備相關材料。提交在MAH變更完成后并通過符合性檢查方生產的承諾書，可免于提交轉出方所在地省級局出具的同意受托生產的意見。

熱點問題4："僅限于MAH變更"品種上市前，MAH需要做哪些工作？

問題解析：藥品上市前應按照相關技術指導原則要求開展相應研究工作，并按照相關規定提出上市前申請，經批準后方可上市銷售，包括：

1) 藥品生產場地變更申請。變更藥品生產場地的，藥品的處方、生產工藝、質量標準等應當與原藥品一致，持有人應當確保能夠持續穩定生產出與原藥品質量和療效一致的產品。

2) 對于長期未生產品種，MAH應提出恢復生產核查申請。

3) 對于未經過處方工藝核查的基本藥物和注射劑品種，MAH應提出處方工藝核查申請。

熱點問題5：MAH在產品中整體變更生產地址，轉移品種涉及不同品種多種品規時，如何申請？

問題解析：MAH應按照相關技術指導原則要求，完成待轉移品種的研究和驗證工作?；陲L險原則提出申請，選擇同劑型中一個具有代表性的品種和規格按照藥品生產場地變更相關要求向藥品監督管理部門提出申請，獲批后不同品種多種品規可以整體變更生產地址。除代表性品種以外的品種規格產品在上市前仍應按照《藥品上市后變更管理辦法》及相關技術指導原則要求，申報生產地址變更，經批準后方可上市銷售。

熱點問題6：在變更藥品生產場地時同時關聯其他藥品注冊管理事項變更情形，如何開展？

問題解析：在變更藥品生產場地的同時，生產設備、原輔料及包材來源和種類、生產環節技術參數、質量標準等生產過程變更的，持有人應當充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性影響的風險程度，確定變更管理類別，按照有關技術指導原則和藥品生產質量管理規范進行充分研究、評估和必要的驗證，按照審批權限，經國家藥監局批準、省局備案后實施或報告。

熱點問題7：因持有人變更、藥品批準上市后長期未生產或生產地址已廢止等因素，導致變更前的藥品質量數據缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何開展藥品品種場地及制劑原料藥供應商變更前后質量對比研究？

問題解析：MAH開展質量對比研究的目的是為了評估變更前后產品的質量和穩定性是否具有一致性。若無變更前產品，首選采用原研產品或參比制劑，其次采用通過一致性評價的品種，最后可選擇市售主流產品進行對比研究，并經藥品監督管理部門認可。若無法開展對比研究，則應參考新產品的要求進行研究申報。

熱點問題8：MAH上市后變更生產地址，哪些情形需要申請符合性檢查？

問題解析：一是藥品上市許可持人變更后，新持有人從未經歷過符合性檢查，應申請符合性檢查；二是涉及的車間或者生產線未經過GMP符合性檢查的，應申請符合性檢查；三是已經過GMP符合性檢查的車間或者生產線發生改建、擴建的，應申請符合性檢查；四是其他需開展上市前藥品GMP符合性檢查的。

熱點問題9：MAH變更后繼續委托藥品原持有人生產，并且受托企業在1年內接受過省局符合性檢查的情形。發生實際生產前如何辦理生產許可？藥品上市前是否需要申請符合性檢查？

問題解析：藥品上市前，受讓方應辦理藥品生產許可證生產地址變更的許可，受托生產企業在持有人變更生產地址完成后，辦理MAH接受委托生產的許可。藥品上市前不需要申請符合性檢查。

熱點問題10：MAH變更后，藥品再注冊批準通知書上的生產地址如何與生產許可證上的地址相同？

問題解析：藥品再注冊周期為五年，再注冊批準通知書內容以申報時品種信息為準，在此期間如發生地址變更，可參照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021年第8號）第十四條：完成《藥品生產許可證》變更后，持有人憑變更后的《藥品生產許可證》提出申請，省局在藥品注冊備案變更系統中對持有人藥品注冊批準證明文件及其附件載明的生產場地或生產企業的變更信息進行更新。

熱點問題11：企業申請生產場地變更，是否需要進行修訂說明書、包裝標簽的備案？已經完成備案，未同時寫明變更后說明書、標簽的，如何處理？

問題解析：備案類變更申報資料中涉及修訂后說明書和標簽變更的，若已提交變更后文件及修訂說明，無需重復備案。建議在備案表中備案的內容項下說明說明書和包裝標簽按規定修訂。原備案時未注明的，可按微小變更管理。

熱點問題12：集團內某制劑品種計劃申報持有人變更，持有人變更后再申報生產場地變更，請問生產場地變更的研究驗證（如產品生產及穩定性研究）是否可以在申報持有人變更的過程中開展？

問題解析：制劑生產場地變更的樣品生產等變更研究工作可以與持有人變更研究同步開展，持有人應按照相關技術要求完成研究驗證工作，在持有人變更后申報生產場地變更備案。

熱點問題13：藥品生產場地發生變更后，如何對藥品注冊批準證明性文件上有關信息進行更新？

問題解析：制劑生產場地變更獲得批準后，申請人可登陸國家藥品監督管理局藥品業務應用系統，按照企業操作手冊境內備案生產企業及場地變更申請"要求，填寫變更信息并提交；原料藥生產場地變更獲得批準后，申請人按照技術指導原則的要求提出備案或報告，并及時在國家藥品監督管理局藥品審評中心原輔包登記平臺更新變更信息。變更信息更新情況可到國家藥品管理局公眾信息網"境內生產藥品備案信息公示"欄查詢。

參考文獻

[1] 各省局藥品監督管理局網站、國家藥品監督管理局網站