【環球速看料】基于細胞的載藥策略

概述

(資料圖片)

許多藥物在體內往往具有溶解度低、保留時間短、生物利用度低以及靶向能力較差等限制，而且大分子藥物如核酸和蛋白質，還很容易被各種酶快速降解，從而失去活性。

基于細胞的給藥策略因其獨特的生物學特性，如優良的生物相容性、低免疫原性、較長的循環時間以及跨越生物屏障的能力而備受關注。多種細胞可作為功能載體而用于藥物的遞送，如紅細胞、干細胞以及淋巴細胞等。由于這些細胞的生物學特性、所載藥物的性質、藥物遞送過程、身體對這些細胞所作出的反應以及體內的生理和病理環境不同，造成了不同的藥物遞送系統治療效果的差異。我們通過本文來了解基于細胞的藥物遞送系統在治療疾病中的應用。

圖1 體內藥物遞送系統主要生物障礙和挑戰

常用載體細胞

下表為目前用于藥物遞送的一些細胞類型，以及這些細胞的基本生物學特性、功能、所載藥物以及在疾病治療中的一些代表性應用。

表1 載體細胞特性及應用

除上述表中一些細胞，中性粒細胞、巨噬細胞以及NK細胞等在疾病治療中也經常用到。

基于細胞的載藥策略

細胞載藥策略的選擇在很大程度上取決于靶標藥物的性質和候選細胞載體的生物學特性。例如，細胞質腔室為親水藥物提供了足夠的內部空間，而細胞膜的脂質雙分子層特別適合疏水藥物。對于基于基因修飾的治療方法，治療性基因可以穩定的整合到候選細胞的基因組中，以獲得功能化的細胞，如CAR-T和TCR-T細胞。

圖2 基于細胞的主要載藥策略

1 將藥物包裹到載體細胞的內部空間

細胞質腔室為藥物提供了空間，將藥物封裝到細胞內是最經濟的途徑，也是工業生產的首選。在成熟的紅細胞中，由于缺乏細胞核和細胞內的細胞器，使其成為理想的載藥場所。藥物可通過低滲載入紅細胞的細胞質中，低滲溶液處理的紅細胞會膨脹并形成短暫的孔，允許藥物進入細胞質。對于缺乏吞噬能力的細胞，可以通過電穿孔將高分子量藥物如人重組IL-2載入紅細胞。但電穿孔可能對細胞活性和功能造成不可逆的損傷。

2 細胞膜載藥

除了將藥物封裝在細胞的內部空間外，將藥物負載到載體細胞的細胞膜上也是一種方法。藥物NPs通常共價連接到細胞膜上，例如可以用活性馬來酰亞胺基團修飾的載藥NPs可以通過硫醇-馬來酰亞胺化學共價結合到富含硫醇的T細胞表面。弱的非共價相互作用如靜電作用、氫鍵、范德華力和疏水力也可以用于將藥物NPs載到細胞膜上。

3 基因修飾

用具有編碼活性的基因對候選載體細胞進行基因工程是基于細胞的另一種載藥策略。嵌合抗原受體可以直接識別腫瘤抗原，可以在T細胞中進行基因工程，使CAR-T細胞能夠在體內特異性、有效地殺死腫瘤細胞。該策略已被證明在治療血液腫瘤方面是有效的，如TCR-T和CAR- NK。

細胞體內追蹤成像

基于細胞的載藥策略其藥效受體內的多種因素影響，不同的體內過程對藥效具有顯著影響。因此，了解細胞在體內的分布、尋靶、保留、清除以及活性，對開發藥物和臨床應用具有重要意義。常用的方法包括光學成像、光聲成像（PAI）、磁共振成像（MRI ）以及正電子發射斷層掃描（PET）成像等非侵入性方法。這些方法成為有效的研究細胞體內過程的技術手段。此外，通過流式細胞術或共聚焦成像對細胞進行體外組織學或血液學分析，也是研究載體細胞體內過程常用方法。不同的技術具有不同的優缺點，如在數據的靈敏度和真實性方面可能都存在一定的差異。

圖3 PET成像

影響細胞載藥體內過程的主要因素

根據目前對基于細胞的載藥在體內的過程的研究，候選載體細胞的特性和功能是影響其在體內過程的主要因素。其他如載藥類型、給藥途徑、 生理或病理環境以及機體對載藥細胞的生物反應等，以不同方式和不同程度影響細胞載藥的體內過程。

例如，由于紅細胞的半衰期長并且免疫原性低，因此它被認為是一種重要的藥物載體，載藥紅細胞保留了其獨特的半衰期長的特性。此外，紅細胞的清除是由脾 臟和肝 臟中的吞噬細胞控制的，因此這些器官是基于紅細胞載藥策略的重要靶點。

雖然細胞的載藥策略在體內的過程主要取決于載體細胞的特性和功能，但它也受到載藥類型等的影響。例如，直接加載順鉑和吉西他濱可抑制巨噬細胞的增殖活性，紫杉醇也可能損害中性粒細胞的功能。

除了所載藥藥物的細胞毒 性外，大分子藥物的生物活性和功能也會影響載體細胞的體內過程。TCR-T和CAR-T 細胞治療是具有不同作用機制的負載藥物的典型例子，可導致載體細胞不同的體內過程。T細胞上表達的TCRs和CARs具有不同的抗原識別機制 ，導致CAR-T細胞和TCR-T細胞在抗原識別親和力、免疫原性和實體腫瘤穿透能力不同，從而體內過程是不同的。

圖4 CAR-T和TCR-T細胞不同的體內過程

展望

基于細胞的載藥策略由于其在載藥、生物學特性以及功能等方面的優勢，已成為藥物遞送重要載體或技術手段。目前多種細胞如紅細胞、干細胞和免疫細胞也已經被用于各種藥物的遞送，如小分子藥物和核酸藥物。

雖然近年來基于細胞的載藥策略發展迅速，但仍有許多挑戰需要解決。目前 的研究一般都集中在載藥效率和治療效果上，而體內的過程還沒有引起足夠的關注?？偟膩碚f，基于細胞的載藥策略是非常有前景的，未來也一定會依靠該技術手段來攻克更多的疑難雜癥。

參考文獻

[1]Cell-based drug delivery systems and their in vivo fate.