愛美之心，人皆有之。為此，多肽蛋白類化妝品應運而生。護膚產品的市場呈現不斷增長之勢，并衍生出了藥妝（Cosmetical）的概念。藥妝，也稱醫學保養品、功能性化妝品，是護膚品（skincare cosmetic）與藥品（pharmaceutical）的結合產物。這些產品據稱有改善皮膚狀態的功效，部分產品有臨床數據證明。由于法律與監管體系不同，世界各國家或地區對藥妝的定義有所不同。例如在美國，法律就不要求藥妝品證明其功效。
【資料圖】
很多藥妝品中具有活性成分，多肽在其中扮演了重要的養顏角色，這主要歸功于這些活性多肽與靶蛋白相互作用。這篇文章將對最新藥妝產品中的多肽活性成分進行簡單介紹。
藥妝肽可以按照作用機理分為三類：神經遞質抑制劑肽、載體肽、信號肽。生物學研究支持這些活性多肽在藥妝領域的積極作為，為這個產業的發展提供背書。
神經遞質抑制劑多肽
1 肉毒桿菌毒素
面部皮膚皺紋的產生的主因來自于肌肉痙攣。盡管這個過程的生理機制尚未全部弄清，但很大程度上取決于大量SNARE復合體（可溶性 N-乙基馬來酰亞胺敏感因子激活蛋白受體）。作為這一生物過程的主要神經遞質，乙酰膽堿 (Acetylcholine, Ach, 圖1) 從SNAP (突觸體相關蛋白) 受體蛋白介導的級聯反應中產生的囊泡釋放出來，直接控制SNARE復合物的形成。 一旦乙酰膽堿被釋放出來，它就會與適當的受體蛋白結合并引發肌肉痙攣。一些與SNAP突觸蛋白具有相似序列的多肽可以作為抑制劑影響這一過程，因而被稱為神經遞質抑制肽（Neurotransmitter Inhibitor Peptide）。
圖1. 乙酰膽堿（acetylcholine）化學結構
SNAP-25（突觸體相關蛋白，分子量25 kDa）蛋白對于乙酰膽堿從囊泡釋放的過程起關鍵作用，它是A型肉毒桿菌毒素（BTX, Botulinum Toxin）的靶向（圖2）。人們通常會混淆肉毒桿菌與肉毒桿菌毒素，后者是前者在厭氧條件下生長過程中產生的噬神經性外毒素。肉毒桿菌毒素共有A、B、Cα、Cβ、D、E、F、G八種類型，其中A型、B型、E型、F型對人類有毒 性，大劑量可致死，但低劑量局部使用可消除肌肉痙攣、除去皺紋，廣泛應用于醫療和美容行業。其他4種類型對別的動物有毒 性。
圖2. A型肉毒桿菌毒素蛋白結構（圖片來源：PDB: 3BTA）
已獲得FDA批準并在歐美市場廣為人知的三種肉毒桿菌毒素制劑如下：
● Onabotulinum toxin A (ONA; B otox?/Vistabel?; 艾爾建公司，愛爾蘭都柏林)
● Abobotulinum toxin A (ABO; Dysport?/Azzalure?; Ipsen，法國巴黎/Galderma，洛桑瑞士)
● Incobotulinum toxin A (INCO; Xeomin?/Bocouture?, NT 201; Merz Pharmaceuticals GmbH, 德國法蘭克福)
2 阿基瑞林(Argirelin)
另一個著名的神經遞質抑制劑多肽是阿基瑞林， 又稱六勝肽或乙酰六肽-3，是一個N端乙?；疌端酰胺化的六肽，其氨基酸序列為Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2（圖3）。阿基瑞林的序列來自于SNAP-25蛋白N端結構。它通過阻礙SNARE 復合物的形成來抑制Ca2+ 依賴性兒茶酚胺的釋放。相比肉毒桿菌毒素， 阿基瑞林具有相似的活性但療效較低。但它依然被認為是一種安全、無毒的肉毒桿菌毒素的替代品。阿基瑞林在給藥途徑的研究方面得到了較多關注，包括皮膚滲透與微針途徑。
圖3. Argireline (阿基瑞林) 化學結構
3 五肽-3 / 維洛斯肽（Pentapeptide-3, Vialox）
五肽-3，亦稱維洛斯肽，是一種從蛇毒提煉出的活性多肽，其氨基酸結構為H-Gly-Pro-Arg-Pro-Ala-NH2 （圖4），可誘導肌肉松弛。它作為乙酰膽堿受體的拮抗劑可使神經功能喪失并防止不必要的痙攣。但是到目前為止，沒有直接的研究結果能夠證明Vialox 的抗皺功能。唯一的數據來自于制造商本身，說明使用產品后，皺紋尺寸的縮減和皮膚粗糙度的降低。
圖4. 五肽-3化學結構
4 五肽-18 / 亮啡絲肽 （Pentapeptide-18, Leuphasyl)
五肽-18，又名亮啡絲肽。氨基酸由序列 H-Tyr-Ala-Gly-Phe-Leu-OH（圖5），是最 受 歡迎的活性肽之一。它的生理學功能類似于腦啡肽enkephalin，減少突觸間隙中的乙酰膽堿分泌。研究數據可證實其在減皺方面的有效性。值得注意的是，五肽-18和阿基瑞林在抗衰老方面的的協同作用已得到科學證明。
圖5. 五肽-18/亮啡絲肽化學結構
5 三肽-3（SYN-AKE）
SYN-AKE是一種模擬蛇毒毒素Waglerin I活性的三肽，Waglerin I發現于瓦氏蝮蛇的毒液中。SYN-AKE是一種含β-丙氨酸和Dab (二氨基丙酸) 氨基酸的合成三肽（圖6），為肌肉煙堿乙酰膽堿受體（nmAChR）拮抗劑。通過抑制肌肉收縮而減少皺紋的產生。數據表明，SYN-AKE在2小時內可減少82%的肌肉收縮，一個月的短期體內試驗中證實具有優秀的光滑肌膚、迅速祛皺和瘦臉性能。
圖6. 三肽-3化學結構
6 乙酰八肽-1/-3 (SNAP-8)
乙酰八肽-1/-3 (SNAP-8) 是多肽藥妝領域內的最新發現之一。這個八肽的氨基酸結構為Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-NH2（圖7）。從化學結構上不難看出，乙酰八肽-1/-3是阿基瑞林的相似物，唯一的區別在于前者在后者的C端上增加了Ala-Asp兩個氨基酸殘基。
圖7. 乙酰八肽-1/-3 (SNAP-8) 化學結構
載體肽
Cu(II) 是人體重要的金屬離子之一，可以通過載體肽 (carrier peptide) 輸送到細胞中。Cu(II) 離子參與很多生理過程，包括酶促反應、傷口愈合和血管生成。就藥妝品而言，銅是賴氨酰氧化酶形成的重要輔助因子，后者介導膠原蛋白或彈性蛋白的形成。載體肽為細胞輸送Cu(II) 離子，可以降低 MMP （基質金屬蛋白酶）和膠原酶（水解膠原蛋白的酶）的活性，防止皮膚過早老化。 最重要的載體肽代表為H-Gly-His-Lys-OH銅三肽。
1 銅三肽-1（Cu-GHK）
銅三肽-1 (Cu-GHK) 的氨基酸結構為H-Gly-His-Lys-OH，最初從人體血清白蛋白(HSA)中分離，也存在于唾液和尿液中。銅三肽-1可以接受棕櫚?；揎?，能夠自發絡合 Cu(II) 離子，促進其吸收。銅三肽-1的銅絡合物（GHK-Cu）的分子結構已通過X射線晶體學、EPR光譜、X射線吸收光譜、核磁共振光譜以及滴定等其他方法確定。在銅三肽-1-Cu 復合物中，Cu (II) 離子與組氨酸咪唑側鏈的氮、甘氨酸 α-氨基的氮和甘氨酸-組氨酸去質子化的肽鍵酰胺氮配位（圖8）。許多研究人員提出，在生理 pH 值下，GHK-Cu 復合物可以形成二元和三元結構，可能涉及氨基酸組氨酸和/或白蛋白分子的銅結合區。
圖8. 銅三肽-1-Cu2+絡合物結構
銅三肽-1可以幫助皮膚細化，這個發現激發了對于銅三肽-1的研究熱情。由于是小分子，易被生物體降解，所以銅三肽通常被特異性修飾，它的兩個主要修飾包括：在 N 端的棕櫚酰修飾和生物素復合物修飾，兩者的目的都旨在提高物理化學穩定性和透皮給藥。
有關銅三肽-1最新研究表明，其衍生物 GHK-R4（銅三肽C端偶聯4個連續精氨酸）表現出雙重活性：MMP（基質金屬蛋白酶）抑制作用和防護紫外線?？紤]到它的細胞穿透特性（C端4個精氨酸側鏈為帶正電荷的胍基，符合細胞穿透肽CPP特征），GHK-R4肽在藥妝領域具有巨大的開發價值。另一方面，在銅三肽C端的賴氨酸替換為D-酪氨酸，這樣形成的衍生物可以提供額外的美白效果，減少黑色素的產生。
2 錳三肽-1 (Mn-GHK)
在銅三肽-1的基礎上，研究人員又實驗了GHK三肽與錳離子絡合物的性質。他們的研表明，錳三肽-1同樣可作為藥妝多肽。與 銅三肽-1相比，錳三肽-1主要作用于減少皺紋和皮膚色素沉著過度。
信號肽
信號肽類的藥妝產品能夠調節皮膚蛋白質更新的過程，其中大部分信號肽可以增強膠原蛋白的產生。他們的名字來源于發出或模仿細胞外基質 (ECM) 蛋白合成的信號。在這個家族中，由 ECM 釋放并能夠促進膠原蛋白的產生的信號肽也被稱作母菊素 (matricins)。
1 棕櫚酰六肽-12 （Biopeptide ELTM）
Biopeptide ELTM是氨基酸序列序列 H-Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly-OH 六肽的衍生物。原始的六肽應用于彈性蛋白衍生肽的研究。它能夠刺激膠原蛋白的產生，具有趨化活性和金屬蛋白酶上調特性。在原始六肽的N 端添加棕櫚酰部分可以賦予其增強的皮膚滲透能力，以及由此產生的棕櫚酰六肽-12廣泛用于藥妝品。棕櫚酰六肽-12 可與聚甲基丙烯酸甘油酯和 PEG-8形成混合物，禾大國際有限公司在他們的研發報告中聲稱，該混合物由于能夠刺激成纖維細胞而具有抗衰老作用。
圖9. 棕櫚酰六肽-12化學結構
2 棕櫚酰五肽-4 (Palmitoyl Pentapetide-4, Matrixyl?)
五肽-4的氨基序列為H-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH，是一個著名的信號肽，來源于I 型膠原蛋白的 C 末端片段。其N端棕櫚酸修飾后的衍生物為棕櫚酰五肽-4（圖10），注冊商標為Matrixyl?。五肽-4可以刺激新膠原蛋白和細胞外基質蛋白（ECM）合成的反饋調節。經過棕櫚酰衍生后得到的棕櫚酰五肽-4能夠更有效地穿過皮膚，并具有更好的皮膚蛋白酶穩定性。研究結果表明，棕櫚酰五肽-4的應用改善了細紋和皺紋。
圖10. 棕櫚酰五肽-4化學結構
3 棕櫚酰三肽-1（Biopeptide CLTM）
上文提到的銅三肽-1 （Tripeptide-1，H-Gly-His-Lys-OH) 是一種負責運輸Cu(II)離子的載體肽，在沒有絡合金屬離子時，這個三肽本身就是一種信號肽，能夠增強膠原蛋白的產生。體外和體內研究顯示，刺激膠原蛋白和糖胺聚糖 (GAG) 的合成有助于縮短皺紋的長度、深度和粗糙度。在這種指導下，棕櫚酰被修飾在了GHK三肽的N端，衍生出棕櫚酰三肽-1 （圖11）。該信號肽可用于Biopeptide CLTM產品，或與Matrixyl TM 3000中的 Pal-GQPR 結合使用，兩者都作為抗衰老精華素由 Sederma 開發，可刺激膠原蛋白生產。它的活性與類視黃醇相當，但具備不刺激皮膚的優點。
圖11. 棕櫚酰三肽-1化學結構。
4 其它信號肽
其它用于藥妝的信號肽還包括棕櫚酰三肽-5 （Palmitoyl Tripeptide-5, Syn?-Coll), Lipospondin, 六肽-11（Hexapeptide-11，又名Pentamide-6）,三肽-10 瓜氨酸（Tripeptide-10 Citrulline， Decorinyl?)，PKEK，以及SAI-III （圖12）。
圖12. 其它信號肽化學結構。
總結
以上內容介紹了藥妝多肽的作用機理，化學結構及其應用。從化學結構上看，藥妝多肽絕大多數為短肽，氨基酸殘基數在10以下，以3到5肽居多，這為大規模生產提供了便利。很多藥妝多肽的合成手段為液相合成，因此具備生產規模擴大化高，生產成本低的優勢。在醫美越來越受關注的今天，我們也期待著更多的藥妝多肽能夠被發現并應用，為美麗助力。
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關鍵詞： 醫學保養?
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