2011年3月1日生效執行的中國GMP（2010年修訂版）對于規范中國制藥企業各項業務行為，促進質量體系的提升，以及保證產品質量方面發揮了關鍵作用，這是毫無疑問的。然而，隨著2015年啟動的中國藥政體制改革的推進和深化，這部10多年之前就開始執行的規范性文件，越來越顯得不協調，行業呼吁對其進行修訂的呼聲也越來越高。
2021年，中國NMPA啟動了加入PIC/S組織的工作進程。這項工作的核心要求就是擬加入PIC/S組織的國家或者地區，應該修訂本國家或地區的GMP法規或者指南，或者修訂具體檢查標準，以實現全球對制藥企業合規檢查的一致性。根據這樣的國際和國內綜合形勢來看，中國GMP（2010年修訂版）的修訂就顯得尤其必要了。
【資料圖】
本文將對中國GMP（2010年修訂版）中的不足和錯誤之處進行分析，同時討論擬修訂的內容，希望可以為中國制藥同仁提供參考和借鑒。
問題1-中國GMP通則部分條款和附錄不協調
例如，中國GMP2010版通則的第二百四十四條內容：改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要生產設備以及其他影響藥品質量的主要因素時，還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質量評估還應當包括對變更實施后生產的藥品進行穩定性考察。
解析：上面條款中不區分具體情況，一律要求變更后對三個批次進行評估的要求是不合適的。因為根據《藥品上市后變更管理辦法（試行）》和配套的已上市化學/中藥/生物制品藥學變更技術指導原則，藥品注冊事項變更分為微小變更、中等變更和重大變更。不是所有變更都需要在變更后進行三個批次評估的。
問題2-中國GMP文件應該增加文件歷史和編號
盡管藥監局檢查制藥企業時，都要求制藥企業建立完善的文件體系，但是我們無奈地看到，中國國家藥監局自身法規文件體系的不完善，是顯而易見的。
在2011年3月1日發布2010版GMP時，附錄1-附錄5的編號還是清晰的，后來的相關附錄編號就很難搞清了，不利于法規學習和普及。
建議參考EMA和ICH文件體系，對于中國GMP通則每個章節都建立文件起草和修訂歷史，同時對于中國GMP所有附錄文件，也建立編號和文件歷史介紹信息。同時，考慮到NMPA下屬的CFDI發布了很多技術指南，也應該對這些技術指南進行統一格式和編號梳理工作。
問題3-部分附錄的技術內容錯誤，應該修訂
例如，2015年12月1日生效的GMP附錄《計算機化系統》的部分內容是錯誤的。
第一條 本附錄適用于在藥品生產質量管理過程中應用的計算機化系統。計算機化系統由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能。
分析：上面這條中的后半句是錯誤的。因為計算機系統只包括硬件（含固件）和軟件，而計算機化系統不僅包括硬件和軟件，還需要涵蓋支持這個系統運行的環境、各類規程和人員。詳細情況參見下圖：
基于上面的分析，國家局2020年7月1日發布的《藥品記錄與數據管理要求（試行）》中的部分條款也是不合適的，需要修訂。
問題4-部分附錄的某些條款需要和其他法規修訂保持協調一致
例如，2020年修訂的GMP附錄《生物制品》中，對于生物制品定義描述如下：
第五十二條 使用二類以上病原體進行生產時，對產生的污物和可疑污染物品應當在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區。
分析：上面條款提到的二類以上病原體概念，和中國舊的病原微生物分類保持一致。然而，舊的《人間傳染的病原微生物目錄》明顯和WHO分類不一致，已經提出修訂。在《人間傳染的病原微生物目錄》修訂意見中提到：在2006版《人間傳染的病原微生物名錄》中將人間傳染的病原微生物按危害程度由高到低分為四類：第一類、第二類、第三類和第四類；而2021年12月31日國家衛健委發布《人間傳染的病原微生物目錄》（征求意見稿），擬將病原微生物分類與世界衛生組織發布的《實驗室生物安全手冊》（第三版）分類接軌，按危害程度由高到低分為第四類、第三類、第二類、第一類。
問題5-中國GMP附錄1無菌藥品的部分條款描述偏機械，限制企業合理選擇
例如，中國GMP（2010年修訂版）附錄1無菌藥品的第十三條提到，采用最終滅菌工藝生產的產品推薦級別如下表：
分析：根據上面這個圖表，如果一個無菌制藥企業采用最終滅菌工藝生產的產品，而這個藥品如果評估屬于高污染風險產品，核心區域潔凈級別只能選：C級背景下的局部A級。而現實情況是，如果這個企業采用的C-RABS技術或者采用了isolator技術，企業完全可以選擇D級背景下的A級來組織生產。
比較而言，歐盟GMP附錄1（2022版）規定就合理了（參見下表）：
同樣的問題，在針對無菌工藝生產的無菌藥品時，中國現行版GMP附錄1規定也是不合理的。分別參見下面圖表：
下表是EU GMP附錄1（2020版）要求：
分析：和上面情況類似。對于采用無菌工藝生產無菌藥品的企業，中國GMP附錄1的圖表規定的不合理，限制過死。而EU GMP附錄1（2022版）在圖表中只描述哪些情況采用A級區域；至于這些A級區域配套采用的背景區域級別，在相關條款里面詳細描述，并反復強調企業采用QRM評估的思維和權力。這樣一來，企業可以更好的根據自己的實際情況來選擇合適的背景級別。
問題6-中國GMP體系應該和已經實施的MAH管理體系保持一致
隨著2019年修訂的《藥品管理法》的生效和實施，MAH制度已經是中國藥政體系中的關鍵制度，而且影響在不斷擴大。而目前正在執行的中國GMP（2010年修訂版）是基于中國當時注冊批文和生產地址捆綁的監管體系起草的，已經顯得不合時宜。
例如，第二百一十七條規定：質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性質和生產規模相適應。企業通常不得進行委托檢驗，確需委托檢驗的，應當按照第十一章中委托檢驗部分的規定，委托外部實驗室進行檢驗，但應當在檢驗報告中予以說明。
分析：隨著MAH制度的落地和廣泛推行，復雜的藥品生產環節的工作都可以委托給受托企業，而上面條款提到的"企業通常不得進行委托檢驗"就顯得很不合時宜了。
總結
通過上面的分析和梳理，相信大部分讀者都應該明白：目前的中國GMP（2010年修訂版）已經在整體思想、關鍵條款設置、內部內容協調性、和外部相關法規協調性方面存在明顯不足，需要盡快修訂。
然而，這次修訂工作的意義越大，國家局負責修訂工作的團隊的能力就越被挑戰。從目前看，如果國家局想同時對中國GMP通則和附錄都啟動全面修訂，估計力有不逮。因此提出如下建議：
第一. 針對通則中明顯錯誤、明顯和現行制度不一致的條款，采取局部修訂的策略。這樣可以把工作精力集中到某個具體領域，快速完成修訂，快速取得成果，還不影響中國制藥企業發展和法規落地執行。
第二. 針對某些關鍵附錄，采取整體修訂的策略。這樣在GMP通則沒有明顯變化的情況下，GMP某個附錄的修訂工作團隊可以集中精力對付這個具體附錄，而不用反復花費很多精力考慮局部和整體的關系。我想即使這樣安排，對于附錄1無菌藥品這樣關鍵文件的修訂，也需要很長時間。畢竟EU GMP調動如此多資源修訂EU GMP附錄1，還花費了5年多時間才完成。
第三. 修訂團隊中的關鍵工作人員必須有開放的思想和工作態度，主要負責人或顧問，必須具有足夠高的國際化視野。過去無數的工作，都說明了類似道理。
第四. 中國GMP修訂工作，不能只考慮GMP業務領域，應該在技術團隊組建和修訂流程中，都考慮前段注冊、后段藥品營銷流通領域的影響。當然，GVP和GMP的相互影響的評估，也需要納入本次修訂工作中。
第五. 最后一條，希望國家藥監局真的堅持社會共治的思想，在修訂工作的每個階段，都積極吸納社會技術力量的參與。
說明：本文不構成任何價值判斷和投資建議。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發和驗證、藥品研發和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環境監控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業并購項目的風險管理工作。
關鍵詞： 無菌藥品
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