近期，EXCiPACT asbl官網發布了《將ISO 9001:2015的GMP附錄與中國輔料GMP一致的變更》（征求意見稿），（New draft available for comment:Changes to align GMP Annex to ISO 9001:2015 with Chinese GMP for excipients），此規范被業界人士稱為國際版輔料GMP，國內輔料產業或將迎來"大考"。本文為大家梳理了輔料GMP實施關鍵點，可供輔料生產企業的內部或外部認證以及客戶的合同目的，也可供MAH執行輔料供應商審計參考使用。
(資料圖片僅供參考)
一、中國輔料GMP與EXCiPACT藥用輔料GMP標準關系
1) 《藥品管理法》（2019修訂版）關于藥用輔料的定義為生產藥品和調配處方時所用的賦形劑和附加劑，是藥品不可缺少的組成部分，它伴隨著藥品的生產、流通和使用全過程，因此輔料對于保證藥品的安全性、有效性起著重要的作用。
2) 中國是目前為數不多的對藥用輔料GMP發布法規要求的國家之一，2006年3月23日，為加強藥用輔料生產的質量管理，保證藥用輔料質量，原國家食品藥品監督管理局在充分征求各方面意見的基礎上，發布了《藥用輔料生產質量管理規范》。
3) EXCiPACT asbl發布的輔料GMP標準已公認成為全球最權威的專門針對藥用輔料GMP/GDP的合規性要求，得到了業內廣泛接受和認同，該組織是由歐洲精細化學品團體（EFCG），國際藥用輔料協會（IPEC）歐洲、美洲，歐洲化學品分銷協會（FECC）和制藥質量團體（PQG）共同發起的非營利機構，在比利時布魯塞爾注冊成立，負責對EXCiPACT這一獨立、高質量藥用輔料第三方認證體系的管治，根據EXCiPACT GMP/GDP標準建立的嚴格的第三方認證體系，將有效地幫助輔料生產企業提升GMP生產和GDP經銷的合規性，降低各相關方的審核成本幫助制藥企業更有效地了解供應鏈真實性和安全性。中國《藥用輔料生產質量管理規范》與IPEC-PQGGMP指南（2006版）某些條款的要求仍存在重要差異，需要協調適用，特組織成立了中國藥用輔料GMP要求增補項目本地工作組，自本項目啟動以來，項目組多次就中國藥用輔料生產質量管理規范的技術疑難問題尋求上海藥品審評核查中心的意見和幫助。該機構派遣了鄒任賢、李香玉、張景辰、劉芬、葛淵源組成團隊指導，中國藥用輔料GMP要求增補項目本地工作組組員清單如下表：
姓名 | 協會 | 任職公司 |
程寧 | EXCiPACT顧問 | 上海歐范企業管理咨詢有限公司 |
王粟明 | IPEC中國 | 亞什蘭(中國)投資有限公司 |
高閃 | IPEC中國 | 羅輔醫藥科技(上海)有限公司 |
張陽洋 | IPEC中國 | 湖北葛店人福藥用輔料有限責任公司 |
劉建峰 | SPPEA | 常州四藥制藥有限公司 |
吳淏迪 | SPPEA | 南京威爾藥業集團股份有限公司 |
龔曉亮 | IPEC中國 | 上?？房蛋录夹g有限公司 |
郭洋 | 認證企業 | 遼寧奧克醫藥輔料股份有限公司 |
王立人 | 注冊審核員 | 必維國際檢驗集團 |
二、中國輔料GMP與EXCiPACT藥用輔料GMP標準條款對照看
中國藥用輔料生產GMP-《藥用輔料生產質量管理規范》（國食藥監安[2006]120號）要求用于藥品生產的輔料必須適合規定要求，并在能確保產品質量和病人安全的質量體系監督下進行生產。作為GMP的重要原則，應規定生產過程中的GMP起始點，并隨工藝步驟的后移逐步提高執行的程度?！端幱幂o料生產質量管理規范》（國食藥監安[2006]120號）包含一些未被EXCiPACT GMP附錄所涵蓋的要求。因此，本附錄經中國本地的專家團隊-中國藥用輔料GMP要求增補項目本地工作組規劃完成，將現行EXCiPACT GMP附錄與《藥用輔料生產質量管理規范》（國食藥監安[2006]120號）的要求進行統一，為了便于閱讀，原文EXCiPACTGMP附錄的現有章節內容全部被收錄，那些《藥用輔料生產質量管理規范》（國食藥監安[2006]120號）補充要求以灰色陰影方式呈現，筆者將擬新增的條款與《藥用輔料生產質量管理規范》原文進行了梳理對照，詳見下表：
中國藥用輔料生產GMP | EXCiPACT藥用輔料GMP標準 | 主要內容解讀 |
|---|---|---|
《藥用輔料生產質量管理規范》（國食藥監安[2006]120號） | EXCiPACT ISO 9001:2015 GMP附錄藥用輔料附加要求（2021版修訂） | / |
/ | 4組織環境 4.2理解相關方的需求和期望 在中國市場生產和供應的輔料，其質量管理和GMP體系中應整合相關法規要求，包括： 在NMPA的CDE平臺上進行登記和維護； 按照登記遞交的工藝和資料內容進行生產和供應。 | 按照<國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告（2019年第56號）>的規定，對在中國市場使用的輔料來說符合現有法規是強制性要求。 |
第七章驗證第四十一條驗證方案管理要求。第四十二條驗證范疇概述。第四十三條工藝驗證管理要求第四十四條清潔驗證管理要求。第四十五條驗證檔案管理要求。 | 4.4質量管理體系及其過程 4.4.3質量管理體系文件應包括： d)關于驗證活動需要建立程序并文件化 | 關于驗證活動管理要求 |
第七章驗證第四十一條驗證方案管理要求。第四十二條驗證范疇概述。第四十三條工藝驗證管理要求第四十四條清潔驗證管理要求。第四十五條驗證檔案管理要求。 | 5.3組織的崗位、職責和權限 最高管理者應指派工廠管理層成員，無論該成員在其他方面的職責如何，應具有以下方面的職責和權限： d)確保在整個組織內提高了解法規要求的意識，包括中國輔料法規的符合性。 批準驗證計劃，實施方案和完成報告 | 關于驗證活動管理要求 |
第四章設備 第二十二條應標明與設備連接主要固定管道內物料的名稱和流向。 第二十條對殘留物難以清洗的輔料，應使用專用生產設備。 第二十一條應采取措施避免設備運行所需的潤滑劑或冷卻劑與原料、包裝材料、中間體或輔料成品直接接觸，不可避免時，所用潤滑劑或冷卻劑至少應符合食用要求。 第七章 驗證 第四十二條應對生產廠房、設施及設備進行設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認。第九章生產管理第五十七條生產過程中的工藝用水應符合產品工藝要求。一般情況下，工藝用水應符合飲用水質量標準。當產品工藝對水質有更高要求時，企業應建立包括理化特性、細菌總數、不可檢出微生物等的標準。如由企業自行處理工藝用水使其達到標準，應對水處理工藝進行驗證，并對系統的運行進行監控。如企業生產的非無菌輔料用于生產無菌藥品，應對輔料最終分離和精制的工藝用水進行監測，同時應控制細菌總數及內毒素。 | 7支持 7.1.3基礎設施 當現有降低輔料污染風險的措施失效時，附加的措施應被文件化，并被實施。 應標明與輔料生產設備連接的主要固定管道內物料的名稱和流向。 d)保持建筑物及設施環境適當清潔的能力，包括防塵和捕塵； g)環境中的污染物，包括微生物。 當風險評估確定存在污染的風險，或者設備清洗不能達到預設標準時，應當采用專用生產設備。 當不可避免需要使用直接接觸產品的潤滑劑或制冷劑時，這些物料必須至少為食用級品質。 應當對與輔料直接接觸的公共設施或過程材料(如氮氣)制訂質量標準，并按照其他原材料的要求進行管控(見8.4)。 應對生產廠房、設施及設備進行設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認，并文件化。 如企業生產的非無菌輔料用于生產無菌藥品，應對輔料最終分離和精制的工藝用水進行監測，同時應控制細菌總數及內毒素。 | 固定管道、專用設備、潤滑劑或制冷劑、工藝用水的管理要求 |
第六章衛生 第三十九條生產、檢驗、維修和倉儲崗位的人員應穿著與其工作相適應的清潔工作服，不應佩戴首飾。工作服應不產生靜電、不脫落異物。潔凈區僅限于該區生產操作人員和經批準人員進入。 | 7.1.4.5人員衛生 保護輔料產品不被污染時所穿著的工作服應清潔，不產生靜電、不脫落異物。 | 工作服管理要求 |
第三章廠房和設施第十五條所有的區域都應有適當的照明，并按規定設置應急照明。 | 7.1.4.6照明 應提供充足的照明，以便于清潔、維護和操作，并按規定設置應急照明。 | 廠房照明管理要求 |
第八章文件第四十九條產品的所有記錄應清晰易讀。批相關的所有記錄至少應保留至產品有效期后的一年。記錄檔案應便于追溯查詢，其存檔環境應符合有關規定。 | 7.5.3形成文件信息的控制 7.5.3.1 應控制質量管理體系和本國際標準所要求的形成文件的信息，以確保： g)文件和記錄應有追溯性，記錄應具有唯一性。 | 文件和記錄追溯性 |
第五章物料第三十三條使用菌種生產輔料的企業,應建立菌種鑒定、保管、使用、儲存、復壯、篩選等管理制度,并有相應記錄。 | 8運行 8.1運行的策劃和控制 j)對使用生物組織的物料如菌種，生產輔料時應建立菌種鑒定、保管、使用、儲存、復壯、篩選等管理制度。 | 菌種管理要求 |
第五章物料 第三十二條生產藥用明膠或其它輔料所用的動物組織或植物,應有文件或記錄表明其沒有受過有害化學物質的污染，如要求供應商提供衛生檢疫部門的動物健康證明或其他檢疫、檢驗證明材料。 | 8.4.2控制類型和程度 組織應： 輔料生產所用到的動物組織或植物的物料，需要提供和保存衛生檢疫部門的動物健康證明或其他檢疫、檢驗證明材料。 | 動物組織或植物的物料管理要求 |
第四章設備 第六十三條每批輔料都應編制生產批號。批的劃分原則如下：1．連續生產的輔料，指在一定時間間隔內生產的質量和特性符合規定限度的均質產品。2．間歇生產的輔料，由一定數量的產品經最后的混合所得的質量和特性符合規定限度的均質產品。第七章驗證第四十三條工藝驗證是實現質量保證目標的關鍵。應在工藝驗證文件中闡明反應過程、工藝控制參數、取樣以及中間測試要求，為工藝驗證的順利進行奠定基礎。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時，應進行再驗證。 | 8.5生產和服務提供 8.5.1生產和服務提供的控制 用時，受控條件應包括： 組織應對輔料的批次劃分原則進行規定(見附錄相關定義)。 適用并對輔料質量有重大影響處，記錄應包括： 投入物料的可追溯性(例如，批號和原物料/半成品的數量，其加入的時間等)，以及確認正確的投料量； 取樣描述； 應規定生產過程中關鍵步驟的完成時間和間隔時間； 應規定設備和容器在清洗后的關鍵步驟完成后至使用前的最長間隔時間。 為生產的后處理方式，企業在采用加熱或輻照降低輔料微生物污染時，應在已經證明有效的限度內實施。不應將加熱或輻照作為輔料產品生產后處理的滅菌方式替代正常工藝過程的微生物控制。 驗證方案應規定所有會對輔料質量帶來直接影響的設備，基礎設施，清潔方法和其他相關活動。單獨的驗證方案應制訂可供實施檢查的方法和驗收標準。驗證報告應由質量部門制訂、發布和批準。 注：生產過程的有效控制可以通過統計方法進行展示。 應組織實施工藝驗證，包括取樣和中間測試的活動，來規定和展現對生產過程的有效控制。當變更經評估會對輔料質量造成影響時，應組織實施工藝再驗證。 | 批號管理和工藝驗證管理要求 |
第五章物料第二十八條成品和對成品質量有影響的關鍵物料應有明確的標識，以便通過文件系統對其進行追溯。質量體系應保證輔料產品的雙向可追溯性。應能運用批/編號系統或其他途徑，借助原料的標識（名稱、編號）對輔料生產過程中所使用的原料追溯查詢。 | 8.5.2標識和可追溯性 輔料標簽應包括： d)適用時，任何特定的儲存條件。 給初始客戶的發貨記錄應包括能對指定批次產品在必要的情況下，進行追蹤和撤回的足夠信息。 | 產品可追溯性管理要求 |
第十章質量保證和質量控制第八十條輔料留樣的穩定性考察應有文件和記錄。應按穩定性考察計劃定期進行測試。計劃通常包括以下內容:1．每年考察的批數，樣品的數量以及考察的間隔時間。2．留樣的儲存條件。3．穩定性考察所采用的測試方法。4．如有可能，穩定性考察樣品所用的容器及貯存時間應與銷售產品相同。 | 8.6產品和服務的放行 OOS程序應至少規定以下方面： d.受影響批次的有關調查記錄和關于放行的充分評估。 g)輔料穩定性的評價， ii.組織應按以下要求組織實施產品的穩定性監測方案 每年考察的批次數量 留樣的儲存條件(儲存容器(應盡可能模仿最終商業包裝) 取樣的間隔 考察穩定性的檢測方法 組織應針對確定復測期或有效期的歷史數據不充分，或生產工藝過程發生重大變更的輔料開展實施以上穩定性監測方案。 注：針對已有充分數據支持確定復測期或有效期的輔料，可不必納入年度持續性穩定性考察計劃。 | 穩定性管理要求 |
第十二章自檢和改進第八十七條企業應建立并執行以下規程：1．調查產品不合格、退貨、用戶投訴并有防止此類問題再次發生而采取必要措施的規程。2．分析工藝、生產操作、偏差、質量記錄和維修報告以查找并消除導致產品不合格潛在因素的規程。3．采取預防措施，及時處理可能導致質量風險的各種問題的規程。 | 8.7不合格輸出的控制 8.7.1組織應通過下列一種或幾種途徑處置不合格輸出： 應當調查不合格的發生率，以評估對其他批次/產品和已確認過程及活動的影響，并應調查發生不合格的原因，采取措施防止類似問題再次發生。 應建立如何管理輔料召回的文件化程序。需識別要求通知召回的法規部門。應記錄召回的全過程，通知原生產商，所識別的法規部門，并保留記錄。應標識并隔離召回的物料。 | 不合格品管理要求 |
第十二章自檢和改進 第八十五條應通過客戶投訴、產品質量回顧、工藝能力研究、自查和客戶審計等方面的信息尋找質量體系的薄弱環節并制訂相應的改進措施。 | 9績效評價 9.3.2管理評審輸入 策劃和實施管理評審時應考慮下列內容： i)關于輔料質量屬性，客戶投訴和生產能力的趨勢回顧總結。 | 管理評審管理要求 |
參考來源：
[1] www.nmpa.gov.cn、www.excipact.org
營業執照公示信息