焦點滾動:重點PI3K抑制劑最新專利布局分析

前言

(資料圖片)

石藥集團于9月底發布公告稱，由該公司與Secura Bio, Inc聯合申報并獲NMPA批準的PI3K抑制劑度維利塞膠囊在中國上市。雖然PI3K抑制劑近年來因為安全性問題屢受質疑，但度維利塞在中國受試群體中療效更優，其在中國上市為濾泡性淋巴瘤患者帶來了新的希望。

磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶 ( phosphoinositide 3-kinase，PI3K) 是 PI3K /Akt /mTOＲ 信號通路中的關鍵位點，該通路與腫瘤的發生發展密切相關。PI3K 信號通路被激活后的亞基 p110 可以使磷脂酰肌 醇-4，5-二 磷 酸 ( phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2) 轉化為磷脂酰肌醇-1，4，5-三磷酸 ( phosphatidylinositol-1， 4， 5-trisphosphate，PIP3) ，并進一步激活蛋白激酶 B ( protein kinase B，Akt) ，Akt 可以將信號傳遞到哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體 1( mammalian target of rapamycin 1，mTOＲC1) 、糖原合酶激酶 3( glycogen synthase kinase-3，GSK3) 以及 B 淋巴細胞瘤-2 基因( Bcell lymphoma-2，BCL-2) ，從而調節不同的生理過程，Akt 也可通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體 2( mTOＲC2) 中 473 位氨基酸殘基 Ser 的磷酸化 活 化。磷酸酶基因編碼的產物可以使PIP3 去 磷 酸 化 為 PIP2，從 而 實 現 PI3K /Akt /mTOＲ 信號通路的負性調節，抑制細胞增殖和促進細胞凋亡。PI3K 信號通路的活化包含很多負反饋循環，機制較為復雜。

PI3K 根據其編碼基因、結構特點和底物特異性可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類型，Ⅰ型又可分為ⅠA型 ( PI3Kα、 PI3Kβ、 PI3Kδ ) 和 Ⅰ B 型( PI3Kγ) ［9－10］，其中 PI3Kα 亞型與腫瘤的增殖密切相關。ⅠA 型 PI3K 為異源二聚體酶，由一個催化亞基 p110 和一個調節亞基 p85 /55 /50 組成，p110 可分為 p110α、p110β、p110δ、p110γ，編碼p110 的基因 PIK3CA 的突變、擴增和過表達廣泛存在于多種惡性腫瘤中，如結腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌和非小細胞肺癌。小分子抑制劑通過競爭性的結合三磷酸腺苷( association of tennis professionals，ATP) 來抑制 PI3Kα 通路，進而阻斷PIP2 磷 酸 化 生 成 PIP3 的 過 程，最 終 影 響 下 游Akt、mTOＲ 等各種效應蛋白的活化，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。截至目前，獲FDA批準的PI3K抑制劑如下表所示：

注：

a 重點關注化合物專利與晶型專利；本文對同族專利納入的優先順序為CN……B/C（中國專利授權公告）>CN……A（中國專利申請公開）>US……BX（美國專利授權公告）>EP……BX（歐洲專利授權公告）>US……AX（美國專利申請公開）>EP……AX（歐洲專利申請公開）>WO……AX（PCT專利申請公開）。

PI3K抑制劑專利

前期調研發現，近年PI3K抑制劑化合物專利的申請量呈逐年增長的趨勢。根據專利布局的策略，申請人（不限于化合物專利申請人）一般會對從化合物中專利數量龐大的化合物中篩選出的具有潛在臨床價值的化合物申請一系列的外周專利，包括但不限于物質專利（包括鹽、溶劑合物與游離堿/酸、鹽或溶劑合物的晶型）、化合物制備方法專利、組合物專利、醫藥用途專利、質量研究專利等。因此，本文整理并分析了近五年內申請的PI3K激酶抑制劑的外周專利，冀以此了解PI3K抑制劑的研發現狀。

1 新物質專利

2 合成方法專利

3 組合物/制劑專利

4 醫藥用途專利

總結

本文借助于專利分析發現的可能將PI3K抑制劑納入研發管線的企業/公司及進一步的分析如下表所示。

本文先以近五年內PI3K抑制劑的外周專利為切入口，找到可能將PI3K抑制劑納入其研發管線的企業/公司，再借助藥渡網提供的強大的數據分析功能，明確了相關企業/公司獲CDE受理的PI3K抑制劑新藥申請，結果發現：

● 南京征祥醫藥、南京圣和藥業等國內企業/公司近五年內均有一定量的PI3K抑制劑外周專利申請，且大部分均向CDE提交了新藥申請。雖然由于國內企業/公司對PIPELINE的披露信息有限，部分抑制劑的結構式無法確定，但可以借助于專利布局策略，初步判定結構。

● 在各種外周專利中，物質專利（尤其是晶型專利）在專利布局中的份量最大。

● PI3K抑制劑的結構母核涵蓋了從單環到三環的多種類型，呈現出高度的多元化特征。

最后，由于本文所用的方法學與作者能力、精力的限制，所提供的信息與實際情況相比會有缺失，還望廣大讀者諒解并補充。

參考文獻

[1]阮玉俊,范燚寶,景亞,郭惠,靳如意.PI3K小分子抑制劑的研究進展[J].中國藥物化學雜志,2022,32(08):629-639.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2022.08.007.