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      深圳熱線

      孤兒藥開發:大庇天下罕見病患者

      2022-10-31 16:15:18 來源:藥渡

      孤兒藥是治療罕見疾病的藥物。FDA的定義孤兒藥為:“用于治療、預防或診斷在美國影響不到20萬人的罕見疾病的藥物”(其中相當于每 1萬人大約6例)。在歐洲,罕見病的定義為影響1萬人中的不到5人。

      罕見疾病相關數據:

      ● 在全球范圍內,大約存在6000-7000 種已知罕見疾病,影響了大約 3 億人。


      【資料圖】

      ● 只有大約 5% 的疾病有治療方法。

      ● 在已知的6千多種罕見疾病中,癌癥占據了11.1%,傳染性疾病約占2.6%。

      72%的罕見疾病屬于遺傳性疾病,其余由感染、過敏、環境或罕見癌癥造成。

      ● 70%的遺傳性罕見疾病從兒童時期已導致,30%罹患兒童在5歲之前便已離世。

      ● FDA已批準891款孤兒藥。

      ● 上世紀70年代市場上針對罕見病的藥物種類少于10。

      罕見病癥孤兒藥治療案例

      1 腫囊性纖維化

      在1980年代,罹患囊腫性纖維化的人很少能活過10歲。經由《孤兒藥法案 (ODA)》協助而開發出的藥品如阿法鏈道酶(商品名Pulmozyme?) 和妥布霉素(Tobramycin,圖1),使得該疾病的治療發生了革命性的改變,大幅改善患者的生活品質和延長預期壽命?,F在這類患者通?;畹饺鄽q,有些則活到五十多歲。

      圖1. 妥布霉素(tobramycin)化學結構

      2 家族性高膽固醇血癥

      有兩位研究人員因為在家族性高膽固醇血癥(導致膽固醇水準大幅快速升高)方面的研究獲得1985年諾貝爾生理學或醫學獎。他們的工作導致他汀類藥物(例如洛伐他丁lovastatin,圖2)的開發,這類藥品現通常用于治療有高膽固醇狀況的人。

      圖2. 洛伐他丁化學結構

      3 威爾森氏病

      青霉胺(Penicillamine,圖3)用于治療罕見的遺傳性疾病威爾森氏癥,這種癥狀可導致體內銅的積累而產生致命性的結果。后來這種藥品被發現可有效治療關節炎。

      圖3. 青霉素化學結構

      4 PLA2G6相關神經退化性疾病

      FDA在2017年授予RT001(二氘化亞油酸乙酯,用于治療PLA2G6相關神經變性 (第一型腦內鐵沉積性神經系統退化癥,圖4)孤兒藥的初步核準。

      圖4. RT001化學結構

      5 轉甲狀腺素蛋白相關的遺傳性淀粉樣變

      Patisiran (商品名Onpattro?) 涉及RNA療法的新型機制,可阻止異常形式的轉甲狀腺素蛋白產生,而獲得FDA孤兒藥初步核準和突破性療法初步核準。Patisiran于2018年正式獲得FDA核準上市。

      孤兒藥歷史、市場現狀與展望

      美國《孤兒藥法案 (ODA)》 于 1983 年通過,它激發了全球范圍內類似政策的誕生。孤兒藥現在約占所有新批準的藥物和生物制劑的三分之一(圖5)。

      圖5. 2004-2019年FDA審批孤兒藥與非孤兒藥數量對比圖

      美國是第一個為孤兒藥立法的國家,之后,其他一些國家紛紛效仿,例如新加坡 (1991)、日本 (1993)、澳大利亞 (1998) 和歐盟 (EU) (2000)。美國主導全球孤兒藥市場,約占據70% 的全球銷售額。孤兒藥的治療領域涵蓋了包括腫瘤學、血液學、神經學、內分泌學、心血管、呼吸、免疫治療等眾多領域。孤兒藥的主要適應癥是腫瘤學,因為在全球人口老齡化的環境下不斷產生不同類型的罕見癌癥。

      在世界各國監管機構提供的開發孤兒藥的激勵下,許多制藥公司日益加大了對該類產品的投資熱情。根據預測,從 2019 年到 2024 年,全球孤兒藥市場將以約 12% 的復合年增長率 (CAGR) 增長,這個數字約為非孤兒藥市場預測增長率的兩倍。

      目前,全球市場用于孤兒藥的價值約為 1500 億美元,而到 2024 年,孤兒藥的市場規模預計將達到 2420 億美元,約占全球處方藥銷售額的 20%。

      開發孤兒藥之源動力

      市場獨占(Market Exclusivity)通常被認為是孤兒藥研發最重要的激勵因素。市場獨占是保護品牌藥免受仿制藥競爭的重要措施。不同的情況有不同的市場獨占期。市場獨占旨在促進新藥創新和仿制藥競爭之間的平衡。

      FDA對于市場獨占期的規定:

      1)NCE (New Chemical Entity): 在大多數情況下,具有新活性成分的品牌藥物具有五年的獨占期;

      2) Orphan Drug:針對在美國影響不到 20萬患者(或影響更多人但制藥公司仍無希望支付開發成本)的疾病的新品牌藥物,其可享受 7 年的市場獨占期;這種市場獨占性阻止 FDA 批準另一種具有相同活性部分的產品用于相同的疾病或病癥,除非第二種產品被證明在臨床上優于第一種產品。

      3)New Clinical Investigation: 在某些情況下,比如開發了一種新制劑或給藥方法(例如片劑而不是液體),或者發現原有活性成分的新適應癥(藥物再利用Drug Repurposing),那么含有此前已批準的該API的藥物可以獲得三年的獨占期。為此,制藥公司必須進行新的臨床研究。

      除了市場獨占之外,臨床試驗的協議援助和稅收抵免也是激勵制藥公司開發孤兒藥的動力。孤兒藥策略背后的推手因素包括如下內容:

      ● 審批低門檻

      ● 更長的市場獨占

      ● 更低的營銷成本

      ● 更快的市場占有

      ● 溢價定價

      ● 稅收抵免

      ● 研發補助

      ● FDA費用免除

      ● 更短的研發周期

      ● 更大的監管準入

      越來越多的孤兒藥資格認定與加速開發途徑齊頭并進。在美國,加速途徑包括快速通道、優先審查、加速批準、突破性療法以及再生醫學高級療法。EMA則有“有條件營銷許可”和“優先審評”的優惠條件。

      孤兒藥市場

      1 孤兒藥市場領軍者

      罕見病的療法有各種形式,從傳統的小分子藥物到大分子生物制劑,再到細胞和基因療法。2018 年從孤兒藥中獲得最高收入的三家公司分別是新基(Celgene)、羅氏(Roche)和諾華(Novartis),全球銷售額均超過 100 億美元。新基 (Celgene) 是 2019 年孤兒藥市場的領先公司,預計將在 2024 年保持這一地位,全球銷售額為 137 億美元。強生、羅氏、諾華和武田占據其余前五名,它們的預計 2024 年總收入將超過 600 億美元,占孤兒藥市場總額的 26%。預計 2024 年將主導市場的 10 家公司各自的領先孤兒藥如表1所示。

      表1. 全球孤兒藥10強及其領導產品(2018-2024)

      小分子藥物 Revlimid?(來那度胺lenalidomide,治療多發性骨髓瘤、冒煙型骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征 (MDS) 的藥物)和 Tafinlar?(達拉菲尼dabrafenib,治療與BRAF基因突變版本相關的癌癥的藥物)分別是新基(Celgene)和諾華(Novartis)的主要孤兒藥,而羅氏(Roche)的單克隆抗體 Hemlibra?(emicizumab-kxwh)領導其孤兒藥組合。3 與腫瘤學是孤兒藥的主要適應癥一致,10 種收入最高的藥物中有 5 種治療惡性腫瘤。對于非腫瘤孤兒藥的銷售,Vertex Pharmaceuticals、Sanofi 和 Alexion 等公司扮演先行者的角色,他們的孤兒藥分別用于治療呼吸系統、代謝和血液疾病。

      圖6. Lenalisomide 和 darafenib 化學結構

      有了這些類型的收入,大型制藥公司積極尋求收購擁有孤兒藥資產的生物技術公司也就不足為奇了。就在 2019 年,百時美施貴寶以 740 億美元完成了對 Celgene 的收購,羅氏以 48 億美元收購了 Spark Therapeutics。

      2 孤兒藥關鍵商業模式

      ● 經典的超孤兒疾?。河捎谌狈线m的治療選擇而導致顯著的發病率或死亡率,導致酶變體缺失或功能不正常的基因異常,以及導致的價格高昂的酶替代療法。

      ● 圍產期發育障礙:健康嬰兒的發育和分娩是一個具有巨大潛力的領域。

      ● 基因定義的亞群:在罕見病中追求基因定義的亞群。

      ● 難治亞群:代表特定疾病患者的晚期、復發或嚴重亞群。

      ● 孤兒腫瘤疾?。盒“┌Y類型或轉移性癌癥的后期治療,其中人群相對較少且未滿足的需求顯著。

      ● “治愈性”孤兒疾?。河捎诩毎突蛑委熛嚓P的技術改進而有望治愈的孤兒疾病。

      ● 支持性孤兒護理:在需要對孤兒疾病對癥支持的目標患者群體中也存在機會。

      3 孤兒藥生產過程中面臨的主要挑戰

      ● 時間壓力:并非所有孤兒藥都將獲得快速批準途徑,但對于獲得快速批準途徑的開發者來說,面臨的挑戰是與時間賽跑,在最短的時間內開發出可靠的藥物生產工藝。

      ● 生產低體量的高價值產品:治療罕見疾病和較小患者群體的孤兒藥需要小批量生產。盡管孤兒療法的商業化過程涉及的量較小,但仍必須解決擴大規模的問題。

      ● 分析手段的開發:分析方法需要及時開發與驗證。

      ● 藥物穩定性:原料藥與制劑過程會影響 API 的穩定性,因此進行穩定性測試,以了解最終藥物產品的質量和穩定性受何影響至關重要。

      ● 稀缺患者:罕見病意味著患者數量非常少,并且需要更長的時間來識別和招募足夠數量的患者進行臨床試驗。很多時候,有資格最終參與研究的患者通常分布在全球各地,使得試驗的管理復雜且昂貴。開展大型隨機試驗,甚至兩項或多項關鍵性驗證性研究,這對于孤兒藥行業來說非常罕見。鑒于這些挑戰,監管機構更傾向于基于不太全面,但支持證據足夠的批準,以加快許多孤兒藥通過臨床試驗,并最終為患者所得。

      總結

      由于監管機構以及政府的激勵措施,以及人類在對抗威脅生命的疾病過程中積累起來的信心,制藥公司越來越關注罕見病。在孤兒藥行業,多個流程之間存在關鍵聯系,例如早期產品設計決策和可開發性、可制造性和“患者中心“,所有這些都是由降低風險同時加快時間線的愿望驅動的。

      盡管改變孤兒藥立法的呼吁聲音越來越強,但孤兒藥市場的增長沒有放緩的跡象。2022 年 3 月 4 日,FDA宣布將繼續優先考慮罕見病,而這一表態得到了事實的明確支持。用于罕見病的藥物的份額越來越大。在 2022 年前三個月,九項 FDA 治療批準的新藥中有六項是針對罕見疾病的 (表2)。三款為癌癥藥,兩款為血液病藥物,一款為神經病學藥物。孤兒藥市場的繁榮,對那些飽受罕見病折磨,尤其是那些兒童患者來說,無疑將是巨大的福祉。

      表2. FDA 2022年第一季度批準的孤兒藥

      關鍵詞: 藥物研發 罕見疾病

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