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      JAK抑制劑,藥王修美樂的繼任者?

      2022-11-01 16:11:17 來源:氨基觀察

      天使還是魔鬼?一直是JAK抑制劑的爭議所在。


      (資料圖)

      在艾伯維等藥企看來,JAK抑制劑自然是天使。作為自身免疫疾病領域的重要產品,艾伯維的Rinvoq今年第三季度銷售額達6.95億美金,且增速高達59.3%。

      這一背景下,艾伯維已經將Rinvoq視為Humira的繼任者之一,寄予厚望。

      但在艾伯維樂觀的同時,歐洲藥品管理局安全委員會下達建議,限制4類高風險人群使用JAK抑制劑。被限制的品類中,也包括艾伯維的Rinvoq。

      一直以來,副作用都是JAK抑制劑的不確定因素。在歐洲藥品管理局之前,FDA于去年就出臺了相應的措施,推后了JAK抑制劑在治療中的順位,且適用人群范圍更廣。

      優點和缺點同樣突出,讓JAK抑制劑的未來充滿變數。那么,JAK抑制劑究竟會成為“天使”嗎?

      / 01 /

      免疫領域的“多面手”

      艾伯維將Rinvoq視為Humira的繼任者之一也無可厚非。某種程度上來說,兩者極度類似。

      Humira能夠成為“藥王”,原因在于兩點:

      其一,適用人群廣。2012年,Humira登頂“藥王”之位時,共獲批9項適應癥;如今早已超過10款。

      其二,自身免疫疾病特殊性,導致用藥周期相對較長。比如,在銀屑病等領域,患者需要終身服用,直到該藥不能控制病情。

      正是基于上述兩大特點,Humira經久不衰,銷售額爬坡期直至專利到期之時。

      或許,Rinvoq也有這個可能。

      JAK抑制劑針對的JAK激酶,是整個JAK-STAT信號通路的核心。而JAK-STAT信號通路正是目前為數不多的已被證明的免疫調節通路之一。

      如類風濕性關節炎、銀屑病、血液系統疾病等在內的很多疾病,都被證明需要經過JAK-STAT信號通路的傳輸。

      這也意味著,如Humira一樣,Rinvoq也具備適應癥不斷擴充的可能。

      的確如此,就在不久前,FDA剛剛批準了Rinvoq的一項新適應癥,用于非放射學中軸脊柱關節炎成年患者的末線治療(經過多線治療失敗,或不適用于Humira等腫瘤壞死因子抑制劑的患者)。

      這是Rinvoq獲批上市的第六項適應癥。就當前艾伯維對Rinvoq的臨床開發策略來看,其適應癥未來還具備繼續擴充的可能。

      與此同時,Rinvoq針對的適應癥也集中在自免領域,具有用藥周期長、頻次高的特點,潛在天花板同樣不低。

      這一點,通過其銷售額表現也能窺探一斑。2022年第三季度,Rinvoq銷售額達到6.95 億美元,同比增速為59.3%。也不難理解,為什么艾伯維會對Rinvoq寄予厚望。

      / 02 /

      不斷“打壓”的監管

      不過,JAK抑制劑不僅有艾伯維的樂觀,也有監管的不斷警告和施壓。

      就在2022年10月28日,歐洲藥品管理局安全委員會(PRAC)下達建議措施:

      由于當前獲批的JAK抑制劑存在嚴重的副作用,包括心血管疾病、血栓、癌癥和嚴重感染等,因限制個別人群使用。

      PS:受到限制的JAK抑制劑,包括艾伯維的Rinvoq,輝瑞的Cibinqo和Xeljanz,禮來的Olumiant、吉利德的Jyseleca等。

      根據委員會建議,不適用JAK抑制劑的人群包括,65歲以上的患者、心腦血管風險較高的患者,以及吸煙等腫瘤風險因素較高的患者。

      另外,對于血栓風險因素較高的患者,雖然不限制使用,但委員會也作出了減少使用劑量的建議。

      那么,委員會為什么會限制JAK抑制劑使用呢?

      原因在于,根據輝瑞的Xeljanz和Incyte/禮來的臨床結果,JAK抑制劑會誘發心腦血管、血栓、嚴重感染等副作用。

      基于此,委員會認為,在所有獲批適應癥的使用群體中,都會出現這些潛在風險,因此提出了限制使用的規定。

      實際上,在歐洲藥品管理局采取行動之前,美國FDA也是基于Xeljanz的安全性隱憂,對大部分JAK抑制劑作出限制:

      JAK抑制劑在美國的使用范圍,局限在至少嘗試過TNF抑制劑治療但失敗的患者身上。

      也就是說,FDA推后了JAK抑制劑在治療中的順位;與此同時,FDA還對藥物增加了黑框警告。

      與歐洲藥品管理局的政策相比,FDA出臺的政策適用于所有患者,打擊范圍更廣,影響也會更加深遠。

      正是在FDA政策的影響之下,輝瑞的Xeljanz銷售額出現了大滑坡:

      2022 年上半年,Xeljanz銷售額暴跌29%。Xeljanz銷售額下降的原因,正是美國市場需求大幅減少。

      雖然安全性問題目前主要來自Xeljanz,但種種跡象來看,包括Rinvoq在內的JAK抑制劑,天花板,或許也會受到相應影響。

      / 03 /

      機會與風險同在

      JAK抑制劑的天花板究竟如何,必然也是國內藥企關心的問題。

      作為市場熱度較高的一類創新藥,自然少不了國內藥企的身影。2022年10月16日,澤璟制藥的杰克替尼上市申請獲藥監局受理,適應癥為治療中、高危骨髓纖維化。

      若杰克替尼順利獲批上市,有望成為首 款國產JAK抑制劑。與此同時,包括恒瑞醫藥研發的JAK抑制劑SHR0302等,也都接近上市。

      某種程度上來說,部分國產JAK抑制劑,也可能出現海外產品出現的副作用風險,這是由其機制決定的。

      目前獲批上市的部分JAK抑制劑,之所以會有產生較大的副作用,原因在于選擇性不高。

      JAK家族一共發現了四個成員:

      JAK1:主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實體器官惡性腫瘤相關;

      JAK2:主要與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發性血小板增多癥等疾病相關;

      JAK3:主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關;

      TYK2:主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關。

      JAK家族的每個成員都發揮著多種作用,所以當JAK藥物對其他JAK家族成員出現抑制的時候,會產生多種副作用。

      根據機制來看,目前部分國產JAK抑制劑的選擇性同樣不高。比如,澤璟制藥的對包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用。這也意味著,其或許也會遭遇相應的困擾。

      當然,并非所有的JAK抑制劑都會面臨這一問題。參照海外藥企研發進程來看,差異化結構設計可以獲得選擇性的JAK抑制劑,從而打開天花板。

      比如,經過層層改造、優化后,百時美施貴寶終于得到了一款成功的TYK2抑制劑。接受該藥物治療的患者,并沒有發現與JAK1、JAK2、JAK3相關的不良反應信號。

      一場關于TYK2抑制劑的追逐戰已經開啟,國內藥企也沒有落下。目前,包括高光制藥、嘉越醫藥、啟元生物、諾誠健華、海思科、百濟神州等藥企,都在開展TYK2靶點藥物的研發。

      對于JAK抑制劑這樣優點和缺點同樣突出的產品,必然是風險與機遇共存。誰能用技術解決相應的問題,自然也能獲得豐厚的回報。

      關鍵詞: JAK抑制劑 Rinvoq

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