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      深圳熱線

      環球微速訊:Nectin-4:實體瘤潛力靶點,首 款藥物Padcev?領跑

      2022-12-22 15:50:49 來源:藥渡Daily

      12月20日,四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司1類新藥「注射用SKB410」的臨床試驗申請獲CDE受理。據悉,SKB410是一款Nectin-4靶向抗體偶聯藥物(ADC),可能是默沙東從科倫藥業引進的第三款ADC。

      來源:CDE官網

      關于Nectin-4


      (資料圖片僅供參考)

      Nectin屬于免疫球蛋白超家族的細胞黏附分子,在相鄰細胞之間形成物理連接,參與細胞間通訊、遷移和其他重要細胞過程。該家族包括四個成員,即Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4。Nectin-4(脊髓灰質炎病毒受體4,基因名為PVRL4)是一種I型膜蛋白,在正常胚胎和胎兒組織中含量很高,成年后逐步下降。

      研究發現,Nectin-4通過激活PI3K/AKT途徑促進腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲等,在尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌和胰 腺癌等多種腫瘤細胞中高表達。

      首 款Nectin-4靶向藥Padcev出線

      目前,全球已批準一款Nectin-4靶向藥,即安斯泰來/Seattle Genetics(Seagen)的Padcev?(enfortumab vedotin-ejfv)。

      Padcev?是一款Nectin-4靶向ADC,由Nectin-4靶向人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE(單甲基奧瑞他汀E)偶聯而成。2019年12月被FDA加速批準用于治療既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的尿路上皮癌(UC)成人患者。

      此外,Padcev?聯合keytruda(pembrolizumab)一線治療不可切除的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的sBLA已被FDA受理,且被授予優先審查,PDUFA日期為2023年4月21日。

      Padcev?市場潛力不容小覷。據Seagen公司財報,2020年、2021年其銷售額分別為2.24億美元和3.40億美元。2022上半年Padcev?銷售額增長強勁,銷售額達2.23億美元。而且,據波士頓咨詢在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發表的文章,預計2026年Padcev?的銷售額將達到35億美元,成為僅次于DS-8201的第二暢銷的ADC。

      Nectin-4靶向藥多款在研,多為ADC

      此外,目前全球還有多款在研Nectin-4靶向藥(詳見下表),這些藥物主要被開發用于治療實體瘤。在研Nectin-4靶向藥多為ADC,此外還包括PDC、雙抗。

      全球部分在研Nectin-4靶向藥

      資料來源:公開資料

      9MW2821

      從具體品種看,9MW2821是國內首 款Nectin-4靶向ADC,其單抗部分親和力更高,內吞活性更好。臨床前研究表明:9MW2821相比于Padcev?具有更強的抗腫瘤活性和更好的安全性。

      BT8009

      BT8009是一款靶向Nectin-4的BTC(即雙環肽偶聯藥),臨床前研究中展現出優秀的抗腫瘤活性。2022 AACR年會上公布的最新臨床試驗結果顯示:在接受劑量為每周5.0 mg/m2的BT8009治療的尿路上皮癌患者隊列中,確認總緩解率達到50%。

      BAT8007

      BAT8007是一款靶向Nectin-4的ADC,由重組人源化抗Nectin-4抗體與毒 性小分子拓撲異構酶I抑制劑通過自主研發的可剪切連接子連接而成。BAT8007具有高效的抗腫瘤活性,毒素小分子有較強的旁觀者效應,可有效克服腫瘤組織的異質性。同時,BAT8007具有較好的穩定性及安全性,血漿中釋放的毒素小分子極低,降低脫靶毒 性的風險。2022年9月,BAT8007在國內獲批臨床。

      BT7480

      BT7480是一款潛在首 創的腫瘤靶向免疫細胞激動劑,由3個雙環肽偶聯而成,一個雙環肽可以與Nectin-4結合,另外兩個雙環肽與CD137結合。臨床前研究結果顯示:BT7480不需持續給藥,就可以顯著改變腫瘤微環境,激發免疫細胞的浸潤,消除動物體內表達Nectin-4的腫瘤。

      CNTY-107

      CNTY-107是一種Nectin-4靶向的CAR-iγδT細胞療法。

      總結

      整體來看,Nectin-4靶向藥研發處于早期階段,且多為ADC,布局企業較少。近年來,ADC迅速發展,獲批數量已超10款,如何差異化布局是ADC研發企業爭奪關注的重點。首 款Nectin-4靶向藥Padcev?的成功,或會吸引更多的企業布局Nectin-4靶點。

      關鍵詞: Nectin-4 Padcev?

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