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      NASH即將迎來新藥,40年研發黑洞終見曙光

      2022-12-22 15:58:05 來源:藥智頭條

      它來了,它來了。治療NASH(非酒精性脂肪肝炎)的藥物,終于要來了。

      12月19日,Madrigal公司宣布,其在研NASH藥物resmetirom III期臨床成功,上市近在咫尺。受此消息影響,Madrigal盤前暴漲212.13%,開盤后持續上漲。

      一個臨床III期成功的藥物,為何會有這么大的反響。這背后和NASH藥物研發難度較大有關。自1980年NASH這一疾病被提出以來,針對NASH藥物的研發,已經四十多年都沒有取得實質性進展。NASH藥物研發具體難在哪里?


      (資料圖片僅供參考)

      發病機制復雜,藥物研發類似盲人摸象

      非酒精性脂肪肝炎是一種由非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)進展而來的嚴重慢性肝 臟疾病。

      根據流行病學調查,全球的NAFLD患病率約為25%,其中10% - 30%最終會發展為NASH,這意味著全球的NASH患者在1.9億至5.8億之間。

      作為一種常見的慢性肝病,NASH與肝 臟中脂肪堆積直接相關,其可導致慢性肝 臟炎癥和肝細胞損傷,并可進展為肝纖維化、肝硬化,最終導致肝功能衰竭或肝癌。

      NASH致病機理非常復雜,目前認為其主要與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細胞和細胞凋亡等有關,但最重要的致病途徑是什么還尚無定論。因此,對于藥企來說,NASH藥物研發很大程度上都是在盲人摸象,難度不言而喻。

      在監管層面,藥監部門對NASH藥物的臨床終點規定嚴格。FDA指出NASH的可靠診斷和對于NASH發展階段的判斷,只能通過肝活檢標本的組織病理學檢查來進行。因為NASH是一種彌散性的病變, 采用快速穿刺方法,從肝內抽取少量的肝組織,直接在顯微鏡下觀察其組織形態的改變,能比較準確地反映出病變的性質和程度。由于肝活檢是一種侵入性手術,會產生一些副作用;而且一些患者不愿意進行活檢。因此,這一要求無疑增加了NASH藥物的獲批難度。

      近年來,NASH新藥研發臨床試驗失敗案例頻發。

      2019年4月,吉利德(Gilead Sciences)的NASH在研藥物ASK1抑制劑selonsertib,在III期臨床試驗中遺憾失敗。

      這一名為STELLAR-4的III期臨床試驗招募了877例NASH誘發代償期肝硬化患者,比較2個劑量的selonsertib和安慰劑對纖維化的影響。

      結果顯示,用藥48周18 mg組有14.4%、6 mg組有12.5%、安慰劑組有12.8%患者至少改善一級纖維化,錯過預先設置的48周臨床終點,受此消息影響吉利德股票在收盤交易中下滑3.5%。

      2020年10月,輝瑞在公司網站產品研發管線和三季度報告中宣布,其開發的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纖維化的NASH中的I期臨床試驗已停止,danuglipron將不再作為NASH的潛在治療藥物被推進。

      Danuglipron是一款胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)激動劑。除了danuglipron藥物外,輝瑞還于2021年7月,放棄了另一NASH候選藥物——酮基激酶(KHK)抑制劑PF-06835919。

      而來自美國Intercept公司的FXR激動劑——奧貝膽酸(OCA),曾被看作是最有希望的一款治療NASH的藥物,這是一款FXR激動劑。在III期臨床試驗中,奧貝膽酸曾達到了改善一級纖維化的終點。但是因為其副作用問題,FDA認為奧貝膽酸不能證明獲益大于風險,因而拒絕批準該藥用于NASH的治療。

      百折不撓,NASH治療終迎曙光

      頻頻失敗的臨床試驗,并未影響前赴后繼的藥企,也許這就是創新藥研發的意義。終于,來自Madrigal公司的好消息為NASH治療帶來了曙光。

      Resmetirom是Madrigal公司在研的一款肝 臟靶向的甲狀腺激素受體-β(THR-β)激動劑。

      甲狀腺激素通過激活肝細胞中的β受體,在肝功能中發揮重要作用。在人體中具有降低低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)和肝 臟脂肪變性的活性。

      通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發生,THR-β有助于減少脂肪毒 性并改善肝功能,進而減少肝 臟脂肪。而在NASH患者的肝 臟中,THR-β受體活性水平降低,因此THR-β激動劑是治療NASH的潛在治療手段之一。

      其III期臨床試驗MAESTRO-NASH是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究,其臨床結果完全采用了肝活檢的金標準。

      在為期52周的連續肝活檢研究中,950多例晚期肝纖維化(F2期和F3期)NASH患者接受了resmetirom治療,與安慰劑相比,每日口服80 mg和100 mg劑量的resmetirom既達到了治療一年后NASH緩解的主要終點,也達到了降低低密度脂蛋白膽固醇的次要終點。

      安全性方面兩種劑量均耐受良好,80mg、100mg和安慰劑的SAEs發生率分別為11.8%, 12.7% 和12.1%。目前來看,resmetirom距離上市僅一步之遙。

      國內一眾藥企角逐藍海市場

      據弗若斯特沙利文報告,2020年全球NASH藥物市場達到19億美元,到2030年NASH市場將增長到322億美元。國內眾多藥企嗅到了這一藍海味道,紛紛入局。

      歌禮制藥的NASH在研新藥——ASC41是一款THR-β激動劑,剛剛于今年10月完成II期臨床首例給藥,II期臨床試驗將入組約180例肝穿活檢證實的NASH患者,患者入組預計于2023年第三季度完成。

      拓臻生物的NASH在研藥物——法尼醇X受體(FXR)激動劑——TERN-101正在進行II期試驗。

      FXR是肝 臟和小腸中大量表達的一種核受體。膽汁酸是FXR的天然配體,膽汁酸與FXR的結合以及對FXR的激活對于調節膽汁酸合成、脂質代謝、炎癥和纖維化的細胞通路的調控至關重要。

      TERN-101是高效非膽汁酸類FXR激動劑,目前正在開發用于治療NASH。在IIa期LIFT臨床試驗中,在100例推測的非肝硬化NASH成人患者中,評估口服5 mg、10mg和15 mg劑量的TERN-101的安全性、耐受性、療效和藥代動力學。

      研究結果顯示,在LIFT試驗中,TERN-101普遍耐受良好,在各治療組中不良事件發生率相似。所有治療相關不良事件均為輕度/中度,且沒有明顯的劑量關系。

      除歌禮、拓臻外,赫吉亞生物的Kylo-0603、誠益生物的ECC4703也已經申報臨床。

      其中赫吉亞生物的Kylo-0603為GalNAc偶聯的THR-β激動劑,進一步提高了肝靶向性。

      誠益生物的ECC4703也是一款THR-β激動劑,在臨床前研究中,ECC4703已證明相較部分激動劑的優效性,并且在NASH和血脂異常的動物模型中顯示出優異的療效。

      除了THR-β、FXR靶點外,PPAR,GLP-1等靶點也是NASH的有力競爭者,根據湘財證券統計數據,目前國內共有89個NASH新藥在研項目,大部分項目尚處于早期階段。未來誰將率先突圍,我們拭目以待。

      參考:

      1. YOUNOSSI Z, ANSTEE QM, MARIETTI M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: Trends, predictions, risk factors and prevention[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018, 15(1): 11-20. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109.[2] Harrison S A, Bashir M R, Guy C D, et al. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial [J]. Lancet (London, England) 2019, 394(10213): 2012-24. DOI: 10.1016/s0140-6736(19)32517-6;

      2. Gilead announces topline date from phrase 3 STELLAR-4 study of selonsertib in compensated cirrhosis due to nonalcoholic;

      3. Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, et al. Mechanisms of nafld development and therapeutic strategies. Nat Med[J]. 2018, 24: 908-922.

      關鍵詞: NASH Madrigal resmetirom

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