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      助力非酒精性脂肪肝治療,高純奧貝膽酸制備工藝開發

      2022-12-22 18:09:25 來源:CPHI制藥在線

      奧貝膽酸(1,OCA)是一種半合成膽汁酸衍生物,是一線的法尼基酯X受體(FXR)激動劑,用于治療原發性膽汁性肝硬化(肝和腸道疾病的治療)和非酒精性脂肪性肝炎。該藥物由Intercept制藥公司開發,于2016年5月27日獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準上市,商品名Ocaliva。

      圖一 奧貝膽酸結構式


      【資料圖】

      圖二總結了文獻中報道的幾種奧貝膽酸合成方法。所有報道的合成路線均以鵝去氧膽酸(5,CDCA)為原料,共有步驟包括鵝去氧膽酸的羥基經過次氯酸鈉氧化得到羰基化合物6,化合物6經甲基化得到中間體7;中間體7與TMSCl反應形成烯醇硅醚化合物8,化合物8在三 氟 化 硼 乙 醚催化下與乙醛反應得到中間體9。

      圖二 奧貝膽酸文獻工藝

      成功得到中間體9后,路線1(Approach-1)是在Pt催化劑催化下還原雙鍵得到化合物13;而后經硼氫化鈉還原羰基,并經氫氧化鈉催化酯水解得到目標產物奧貝膽酸(OCA)。路線2(Approach-2)則是先將羥基酯化得到羥基保護的化合物10(或其類似物10a-0d),而后在Pd催化劑催化下還原雙鍵得到中間體11(或其類似物11a-11d),然后在DBU堿性催化下發生構型反轉得到化合物12(或其類似物12a-12d);最后在硼氫化鈉催化下還原羰基,氫氧化鈉催化下發生酯水解,即可得到目標產物奧貝膽酸(OCA)。離線3(Approach-3)則是先在堿性條件下將酯基水解,再相繼還原雙鍵和羰基得到目標產物奧貝膽酸(OCA)。

      研究人員指出,圖二的三條工藝路線最大的挑戰是化合物9中雜質的除去。在化合物9的制備過程中很容易帶入中間體7?;衔?中剩余的中間體7會在后續反應中一直存在,非常難分離,并在最后一步制備奧貝膽酸的過程中轉化回鵝去氧膽酸(CDCA)。奧貝膽酸與鵝去氧膽酸物理化學性質非常相似,無論是結晶、柱層析還是成鹽都很難實現有效分離。為此,研究院人員探索了新的工藝。

      圖三 奧貝膽酸合成新工藝

      如圖三所示,研究人員針對中間體9中存在雜質的問題,探索了新的工藝條件。研究人員首先將中間體9進行正庚烷處理,去除硅基相關雜質。然后與丙酸酐反應得到含有約3?8%化合物7a的中間體10?;衔?a是中間體8在反應中降解會回7,而后酯化形成的。中間體10在氫氧化鈀催化下還原雙鍵得到化合物11;化合物11在回流溫度下,在DBU催化下異構化得到中間體12,此時7a仍然高達3?8%。在該步反應后,研究人員探索了中間體12的結晶工藝。結果發現,化合物12在中甲醇重結晶可以得到較為理想的效果。具體步驟為:化合物12在甲醇中加熱1?2小時,冷卻到室溫,過濾固體,用冷卻的甲醇洗滌;所得固體在40°C下干燥約6小時即可得到純化合物12,其中化合物11和7a分別控制在0.10%和0.05%左右(定量HPLC法測試)。然后,化合物12在硼氫化鈉催化下還原后,經氫氧化鈉催化水解得到奧貝膽酸粗品。奧貝膽酸粗品通過TBA成鹽、氫氧化鈉堿化,即可得到高純度(99.95%)的奧貝膽酸。

      研究人員指出,新工藝最大的有點在于化合物12為結晶固體,不用在中間體10和11的分離上過多下功夫。其次,化合物12的水解過程具有很高的立體選擇性,其產物對映體4的形成可以忽略不計(0.004%)??傊?,新工藝提供了一種制備對映體純奧貝膽酸的有效方法,從CDCA開始,總收率為30.78%,為高品質奧貝膽酸的市場供應提供了保障。

      參考文獻:

      Efficient Process for Obeticholic Acid: Synthesis, Structural Assignment, and Control Strategy for Diastereoisomeric Impurities, Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 3265?3275.

      關鍵詞: 制備工藝 NASH 奧貝膽酸

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