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      天天觀焦點:虎年談之六:中國藥品上市后變更監管體系縱橫談

      2022-12-26 17:22:07 來源:CPHI制藥在線

      在2021年1月,筆者寫了變更大綱出,天下風塵靜?--解讀<藥品上市后變更管理辦法(試行)>。近期隨著國家局發布了注冊審評期間變更管理的文件,中國制藥企業變更監管體系就更健全了。

      此文是對中國過去2年涉及變更法規的梳理和匯總,是對中國制藥行業變更監管體系總體的概述。希望可以有助于行業同仁。

      第一部分:變更監管體系總體概述


      (資料圖片)

      在2019年修訂《藥品管理法》頒布之前,原《藥品管理法》沒有對變更管理進行規定。當時對于變更的管理,主要依據《藥品注冊管理辦法》和附件4,以及一些零星的指導原則組成粗陋的監管體系。

      在2019年修訂《藥品管理法》頒布之后,這種法規粗陋的局面得到了改善。下表匯總了截止到2022年底中國對藥品上市后變更管理的相關文件:

      項目

      文件名稱

      藥品上市后變更總綱

      《藥品上市后變更管理辦法(試行)》

      MAH變更申報資料要求

      《藥品上市后變更管理辦法(試行)》附件4 藥品上市許可持有人變更申報資料要求。

      中藥變更評估指導原則

      《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則(試行)》

      中藥變更申報資料要求

      《已上市中藥變更事項及申報資料要求》

      中藥變更受理審查指南

      《中藥變更受理審查指南(試行)》

      中藥醫學變更部分內容

      《中藥注冊管理專門規定》(征集意見稿)

      化藥變更評估指導原則

      已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》,此文件也涵蓋化學原料藥。

      溶出曲線問題

      《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》溶出曲線研究的問答

      化藥變更申報資料要求

      《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》,此文件也涵蓋化學原料藥。

      化藥變更受理審查指南

      化學藥品變更受理審查指南(試行)》,此文件也涵蓋化學原料藥。

      生物制品變更評估指導原則

      《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則(試行)》

      生物制品變更申報資料要求

      《已上市生物制品變更事項及申報資料要求》

      生物制品變更受理審查指南

      《生物制品變更受理審查指南(試行)》

      變更提交方式

      《國家藥監局關于藥品注冊網上申報的公告》(2020年第145號)

      醫學變更文件

      已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則

      注冊申請審評期間變更文件

      藥品注冊申請審評期間變更工作程序(試行)

      說明:上面匯總了國家局發布的相關文件。各省局發布的藥品上市后變更的文件很多,不一一列舉。

      第二部分:某些特點問題討論

      問題1:藥品上市后變更分類問題

      關于這個問題,實在不應該稱為問題。因為《藥品上市后變更管理辦法(試行)》明確提到:本辦法所指藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產監管事項變更。

      注冊管理事項變更包括藥品注冊批準證明文件及其附件載明的技術內容和相應管理信息的變更,具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》及相關技術指導原則的有關規定執行。

      生產監管事項變更包括藥品生產許可證載明的許可事項變更和登記事項變更,具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》及藥品生產質量管理規范的有關規定執行。

      即使面對如此清晰的要求,還有很多省局自己硬造名詞,搞出其他不倫不類的概念,讓行業同仁困惑不已。

      問題2:關于更換生產場地的變更管理

      從國家局發布的針對中藥、化藥、生物制品上市后變更評估指導原則看,國家局最初對這個問題認識是錯誤的、混亂的。經過漫長的討論和分析,在2021年發布相關定稿文件時,這些概念才基本穩定下來。

      針對中藥和化學產品,生產地址變更不是必然會導致技術變更發生的,因此要綜合評估。

      針對生物制品,考慮到產品復雜性和難以通過簡單技術分析來得出結論,因此針對某些涉及生產地址的變更,在指導原則中進行了直接規定。例如更換生物制品制劑的分析化驗室地址,屬于重大變更。

      問題3-更換藥品生產場地,必須進行連續3批生產嗎?

      這個問題和上面問題是關聯問題。針對中藥和化學,這個問題需要根據全面、客觀和科學評估結果來確定,而不是一律進行3批次生產。針對生物制品,需要結合指導原則規定和自己評估的結論,綜合確定。

      問題4-國家局過去發布的相關指導原則,還有效嗎?

      討論:這個問題屬于跨世紀難題。國家局發文的不規范,更讓這個問題的答案撲朔迷離。本著新法替代舊法的慣例,應該可以這樣理解。但是國家局每次發文,非要留下一些爭議,這也是制藥行業如此具有魅力的原因之一吧。

      問題5-微小變更申報資料提交要求

      針對這個問題,估計大部分制藥同仁會覺得很詫異。因為自變更監管體系建立以來,在大部分制藥同仁概念里面,對于藥品注冊變更里面的微小變更,應該采用年報方式來申報。但是提醒大家思考一下,微小變更也是變更,說明變更一旦實施,藥品技術信息會變化,會不同于注冊信息。那么如果不及時申報,國家局技術底檔如何保持一致?

      對此,遍覽全國各省文件,發現只有河北省藥監局文件要求,即使微小變更,也應該在發生當時進行申報,向國家局平臺遞交。

      說明:本文不構成任何價值判斷和投資建議。

      作者簡介:zhulikou431,高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家,在無菌工藝開發和驗證、藥品研發和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域,以及無菌檢驗、環境監控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業并購項目的風險管理工作。

      關鍵詞: 藥品上市后變更 變更管理 微小變更

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